Multiscale modelling of endocrine systems: new insight on the gonadotrope axis

Abstract
In vertebrates, the gonadotrope axis is made up of the hypothalamus, belonging to the central nervous system, the pituitary gland and the gonads. These organs communicate with one another within entangled endocrine loops. From a dynamical viewpoint, the gonadotrope axis exhibits remarkable features, such as the pulsatile mode of secretion of the master reproductive hormone GnRH (gonadotropin releasing hormone) and the permanent renewal of the gonadic tissues related to the maturation of the germ cell lines. We will present a multilevel and multiscale modelling approach of the gonadotrope axis focusing on the ovulation process. On the gonadic level, we address the question of the selection of ovarian follicles within the framework of controlled conservation laws. We have to deal with a 2D EDP with integro-differential expressions in the velocity and source terms. On the hypothalamic level, we design a model of GnRH secretion within the framework of weakly coupled nonlinear oscillators. The model outputs reproduce the transition from the pulsatile to the surge pattern and the changes in pulse frequency. To explain the behaviour of the model and meet qualitative and quantitative endocrinological specifications, we explore the whole sequence of bifurcations occurring within the model.

Résumé
Chez les vertébrés, l'axe gonadotrope est constitué par l'hypothalamus (structure du système nerveux central), l'hypophyse et les gonades, dont les activités sont coordonnées par des boucles de rétrocontrôle endocrines. Le fonctionnement de ce système exhibe des propriétés remarquables sur le plan dynamique, telles que le caractère pulsatile de la sécrétion de la GnRH (gonadotropin releasing hormone) par les neurones hypothalamiques, et le remaniement permanent (au cours de la vie reproductive) des tissus gonadiques, en liaison avec la maturation des cellules germinales. Il s'agit ici de présenter une approche de modélisation et de contrôle multi-échelles et multi-niveaux de l'axe gonadotrope. Au niveau gonadique, nous décrirons un modèle multi-échelles du processus de sélection des follicules ovulatoires, au sein de la population de follicules ovariens en croissance, rentrant dans le cadre des lois de conservation contrôlées. Au niveau hypothalamique, nous présenterons un modèle de sécrétion de la GnRH, dans le cadre du couplage d'oscillateurs non linéaires. Les sorties du modèle reproduisent non seulement la transition entre régime pulsatile et décharge ovulatoire, mais aussi l'accéleration en fréquence avant la décharge, et l'existence d'une pause après la décharge. Nous étudions la séquence complète de bifurcations sous-jacentes au modèle, afin de respecter fidèlement les spécifications qualitatives et quantitatives du cahier des charges endocrine, qui portent sur les rapports en durée, amplitude et fréquence, entre les différents événements sécrétoires.