Modeling compartmentalization within intracellular signaling pathway^{*,**,***,****}

¹ Université Paris-Saclay, CNRS UMR 8071, Univ Evry, Laboratoire de Mathématiques et Modélisation d’Evry, 91037, Evry-Courcouronnes, France & Department of Mathematical Sciences, Politecnico di Torino, Corso Duca degli Abruzzi 24, Torino, 10129, Italy
² Universidad de Granada, Avda. Hospicio s/n, 18071, Granada, Spain & Research Unit “Modeling Nature” (MNat)
³ Université de Picardie Jules Verne, LAMFA, CNRS UMR 7352, 33 rue Saint-Leu, 80039, Amiens, France
⁴ Laboratoire Analyse, Géométrie et Application, Université Sorbonne Paris Nord
⁵ AIstroSight, Inria, Université Claude Bernard Lyon 1, Hospices Civils de Lyon & Liris, UMR 5205 CNRS, INSA Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1
⁶ Université Paris-Saclay, Inria, Inria Saclay-Île-de-France, 91120, Palaiseau, France PRC, INRAE, CNRS, Université de Tours, 37380 Nouzilly, France

Abstract

We present a novel approach to modeling receptor-activated signaling pathways that take into account the compartmentalization of receptors and their effectors, both on the cell surface and in dynamic intracellular vesicles called endosomes. The first building block of the model concerns compartment dynamics. It takes into account creation of de novo endosomes, i.e. endocytosis, and further recycling of endosomes to the cell surface or degradation, as well as fusion of endosomes via coagulation dynamics. The second building block concerns biochemical reactions on the cell surface and within intra-cellular compartments. Both building blocks are coupled by the transfer of molecules that occurs at each event that modifies the compartments.

The model is formulated as a integro-partial differential equation, with transport and coagulation operators, and source terms, coupled to an integro-differential equation. In this work, we prove sufficient conditions to obtain exponential ergodicity for the size distribution of intracellular compartments. We further design a finite volume scheme to simulate our model. Finally, we show two application cases that show qualitative agreement with recently published data, proving that our model can help capture the spatio-temporal complexity of receptor-activated signaling pathway.

Résumé

Nous présentons une nouvelle approche de modélisation des voies de signalisation activées par les récepteurs, qui prend en compte la compartimentation des récepteurs et de leurs effecteurs, à la fois à la surface cellulaire et dans des vésicules intracellulaires dynamiques appelées endosomes. Le premier élément constitutif du modèle concerne la dynamique des compartiments. Il prend en compte la création d’endosomes de novo, c’est-à-dire l’endocytose, puis le recyclage des endosomes à la surface cellulaire ou leur dégradation, ainsi que la fusion des endosomes via une dynamique de coagulation. Le deuxième élément constitutif concerne les réactions biochimiques à la surface des cellules et dans chaque compartiment intracellulair. Les deux parties du modèles sont couplées par le transfert de molécules qui se produit à chaque événement modifiant les compartiments.

Le modèle est formulé comme une équation aux dérivées partielles avec terme intégrale, avec des opérateurs de transport, de coagulation et des termes sources, couplée à une équation intégrodiff érentielle. Dans ce travail, nous prouvons des conditions suffisantes pour obtenir une ergodicité exponentielle pour la distribution en taille des compartiments intracellulaires. Nous concevons en outre un schéma de volumes finis pour simuler notre modèle. Enfin, nous montrons deux cas d’application qui montrent un accord qualitatif avec des données publiées récemment, prouvant que notre modèle peut aider à capturer la complexité spatio-temporelle de l’activation des voies de signalisation.